La vitamina D es el término colectivo utilizado para describir un grupo de moléculas estrechamente relacionadas, como la vitamina D2 y la vitamina D3. La vitamina D2 (o ergocalciferol) proviene de fuentes vegetales como hongos, líquenes o alfalfa; mientras que la vitamina D3 (o colecalciferol) tiene origen animal debido a que se produce en la piel de los animales tras la exposición a los rayos ultravioleta del sol. De hecho, la importancia de la vitamina D es tal que esta se sintetiza en todas las formas de vida, desde el fitoplancton, el zooplancton, hasta organismos complejos como las plantas y animales (1).

La principal función biológica de la vitamina D es mantener las concentraciones séricas de calcio y fósforo dentro del rango normal mejorando la eficiencia del intestino delgado para absorber estos minerales de la dieta. Por lo tanto, la vitamina D es de vital importancia para la formación y mantenimiento del esqueleto, dado que interviene en la homeostasis del calcio. Así, la vitamina D es esencial para la prevención de afectaciones óseas como el raquitismo o la osteomalacia. Sin embargo, en los últimos años se ha descubierto que la vitamina D interviene en otros procesos biológicos, incluyendo la modulación de la respuesta inmune (1,2).

¿Cómo funciona la vitamina D?

La vitamina D por sí sola no tiene actividad biológica, necesita ser metabolizada en el organismo mediante dos reacciones de hidroxilación para ejercer sus funciones en la célula blanco. Después de su ingestión en la dieta, o después de su síntesis dérmica, la vitamina D es hidroxilada inicialmente en el hígado; esta reacción genera el precursor 25(OH)D también llamado calcidiol. El calcidiol es el principal metabolito de vitamina D en circulación sanguínea, es bastante estable y tiene una vida media de más de dos semanas. Por lo tanto, la concentración de calcidiol en sangre es usado para determinar si un individuo tiene deficiencia de vitamina D. Posteriormente el calcidiol es hidroxilado por segunda ocasión, esta vez en el riñon. Esta reacción de hidroxilación está a cargo de la enzima CYP27B1, y da como resultado la activación de la vitamina D a su forma activa 1,25(OH)2D3, metabolito conocido como calcitriol. El calcitriol es transportado a las células blanco que expresan el receptor de la vitamina D (VDR), esta señal permite la activación de diversos genes involucrados en el metabolismo del calcio y en muchos otros procesos fisiológicos (3).

¿Cómo se relaciona la vitamina D con la respuesta inmune?

Si bien durante mucho tiempo se sostuvo que la vitamina D actuaba únicamente en el intestino, los riñones y el esqueleto y que su función se limitaba a la homeostasis del calcio, a inicios de los años 2000, se descubrió que el receptor VDR se encontraba en tejidos que no tienen participación en la homeostasis del calcio (por ejemplo, piel, placenta, páncreas, células de cáncer de mama, próstata y colón, etc). Así se descubrió que el receptor VDR y la enzima CYP27B1 se encuentran en la mayoría de las células del sistema inmune, y por lo tanto tienen la capacidad de metabolizar al calcidiol circulante en sangre, y además de responder a los efectos del metabolito activo calcitriol (1,3). Esto fue un parte aguas en la investigación de los efectos de la vitamina D, dado que la deficiencia de vitamina D es ahora reconocida como un problema de salud pública, por sus implicaciones en la salud y bienestar general.

¿Cuál es el valor óptimo de vitamina D que un animal debería tener?

Como se mencionó previamente, la concentración de vitamina D se mide a través de los valores del metabolito 25(OH) en suero. Sin embargo, la definición de rangos suficientes de vitamina es un desafío, tanto en humanos como en animales. Actualmente, no hay un consenso en el valor de vitamina D considerado suficiente, mientras que algunos consideran niveles mayores a 20 ng/ml (50 nmol/L) suficientes, otros consideran que la concentración óptima de 25(OH)D es al menos de 30 ng/ml (75 nmol/L).

En el caso de los bovinos, no se han realizado estudios epidemiológicos suficientes para definir los valores de vitamina D óptimos; sin embargo, dadas las similitudes en el metabolismo de la vitamina D entre humanos y ganado, se han adoptado los valores de corte recomendados por la Sociedad Endocrina, así se considera como un estado de deficiencia de vitamina D concentraciones séricas menores a 30 ng/ml (2).

Diversos factores ambientales y del propio bovino afectan la concentración sérica de vitamina D; por ejemplo, el sexo (los niveles son mayores en hembras que en machos), la edad (los niveles son menores en becerros que en adultos), la raza (los niveles son mayores en Bos taurus que en Bos indicus), la temporada del año (los niveles son mayores en verano que en invierno); así como las prácticas de manejo (la vitamina D se suministra en la dieta en mayor concentración en los sistemas ganaderos americanos que en los europeos). Por lo que esto dificulta aún más el establecimiento de valores de referencia. Además, el establecimiento de estos valores debería considerar la etapa productiva del animal y el número de lactaciones, la edad, y el estado de salud general. Por ejemplo, se observó que los terneros que enfrentan una enfermedad viral aguda mostraron una rápida disminución en la concentración sérica de vitamina D, lo que sugiere una mayor utilización de esta vitamina en respuesta a la infección, y por lo tanto un mayor requerimiento de vitamina D en estados de enfermedad [3].

¿Qué relación existe entre la vitamina D y la tuberculosis?

La relación entre la vitamina D y la tuberculosis se puede rastrear desde el siglo XIX, en esa época la única terapia conocida para tratar la tuberculosis, era la helioterapia, la cual consistía en exponer a los pacientes a baños de sol. Nadie entendía cómo funcionaba, pero se sabía que la exposición a la luz del sol favorecía la recuperación de los pacientes (4). Posteriormente, en la década de 1940, se publicaron algunos informes sobre tratamientos para la tuberculosis con vitamina D, proporcionando evidencia de su seguridad y eficacia. Sin embargo, el descubrimiento de la estreptomicina en 1952 desplazo al uso de vitamina D para tratar la tuberculosis. Treinta años después, en la década de los 80´s, estudios de laboratorio demostraron el efecto bactericida de la vitamina D contra el bacilo de la tuberculosis, pero fue hasta inicios de los años 2000 que se describió el mecanismo molecular de la actividad microbicida de la vitamina D (3).

La vitamina D induce efectos proinflamatorios y antiinflamatorios contra las micobacterias que frenan el crecimiento de los bacilos y limitan una respuesta inflamatoria excesiva. Las actividades proinflamatorias están asociadas con la producción de péptidos antimicrobianos como la catelicidina y β-defensinas, los cuales dañan directamente la pared de las bacterias. Otra forma en la que la vitamina D modula la actividad microbicida de las células, es mediante la inducción de autofagia en las células infectadas, así como la producción de reactivos intermediarios de oxígeno y nitrógeno. Por otro lado, las acciones antiinflamatorias de la vitamina D están relacionadas con la reducción de la producción de citosinas proinflamatorias como IFN-γ e IL-1β, así como con la disminución de la producción de quimosinas (1-3).

Ante esta evidencia, diversos estudios epidemiológicos en humanos han analizado la relación entre las concentraciones de vitamina D en suero y el riesgo de desarrollar tuberculosis. Uno de los meta-análisis más completos mostro que la deficiencia de vitamina D se asociaba con 1.5 veces más riesgo de desarrollar tuberculosis (OR = 2,57; IC del 95% = [1,74, 3,80]). De la misma forma, se determinó que los pacientes con tuberculosis latente tienen 2.2 veces más riesgo de desarrollar tuberculosis activa, si sus niveles de vitamina D son menores a 20 ng/ml (OR = 3,23; IC del 95% = [1,91- 5,45]) (5,6).

En el ganado, una asociación similar se ha sugerido. Estudios realizados en animales infectados naturalmente con Mycobacterium avium ssp. paratuberculosis (MAP) mostraron que las concentraciones séricas de 25(OH)D eran más bajas en animales seropositivos a MAP en comparación con animales seronegativos. Además, niveles bajos de 25(OH)D se asociaron con una mayor gravedad de la infección por MAP (7). De forma similar, se observó que animales infectados con Mycobacterium bovis tuvieron niveles de 25(OH)D menores en comparación con animales negativos a la prueba de tuberculina (8). Sin embargo, aún no es claro si la reducción en los niveles séricos de vitamina D son la causa o la consecuencia de la enfermedad.

Estudios experimentales han mostrado que después de que el bovino es expuesto a M. bovis, hay una rápida movilización de 1,25(OH)2D3 en la sangre, por lo que se sugiere que la vitamina D podría ser necesaria para la formación de granulomas (9). Así mismo, estudios in vitro han demostrado que el metabolito activo de la vitamina D (1,25(OH)2D3) estimula a las células bovinas (macrófagos y neutrófilos) para iniciar actividades microbicidas contra el bacilo, reduciendo así su proliferación (3,10).

¿Cuáles son los efectos de la complementación con vitamina D en la dieta en el ganado?

Pocos estudios han analizado los efectos de la complementación de vitamina D en la dieta sobre la susceptibilidad a las enfermedades en el ganado. Sin embargo, la evidencia sugiere que los efectos benéficos de la complementación con vitamina D se observan después de 6 a 12 meses. Recientemente, nuestro grupo de investigación comparó los efectos de una dieta rica en vitamina D administrada por 7 meses en becerros, evaluamos los efectos en el sistema inmune y usamos un modelo de infección ex-vivo con M. bovis para analizar el impacto de la vitamina D en el control de la infección. Los resultados demostraron que los animales que recibieron una dieta con altas concentraciones de vitamina D durante 7 meses tuvieron una mejor capacidad para restringir el crecimiento de M. bovis, en comparación con los animales alimentados con concentraciones estándar de vitamina D. Por lo tanto, los resultados mostraron que la complementación de vitamina D en el ganado representa una oportunidad económica para mejorar la respuesta inmune contra la tuberculosis bovina (3,11-12).

Las acciones descritas de la vitamina D sobre el sistema inmunológico innato brindan oportunidades interesantes para mejorar la resistencia a las enfermedades del ganado a través de una mejor nutrición. Sin embargo, aún existen varias interrogantes que requieren más investigaciones; por ejemplo, se requieren estudios para determinar lo valores óptimos de concentraciones séricas de vitamina D, en función de la edad, sexo y raza de los animales. Así mismo, se requieren estudios para determinar la asociación entre los niveles de vitamina D y la excreción y eliminación del bacilo, por mencionar algunos.

El vínculo entre la vitamina D y el sistema inmune es indisputable. Sin embargo, la investigación en el ganado es escasa, lo que representa una brecha importante en el conocimiento veterinario, pero también una oportunidad para realizar investigaciones con un enfoque colaborativo e interdisciplinario para mejorar la sostenibilidad de los sistemas ganaderos y proteger la salud humana y animal.

Referencias
 

1. Bikle, D.D., Vitamin D metabolism, mechanism of action, and clinical applications. Chem Biol, 2014. 21(3): p. 319-29
2. Nelson, C.D., et al., Vitamin D status of dairy cattle: Outcomes of current practices in the dairy industry. J Dairy Sci, 2016. 99(12): p. 10150-10160.
3. Flores Villalva, S. The effects of vitamin D on the cellular responses, molecular immunity, and mycobacterial killing in cattle. 2022. Doctoral dissertation, University College Dublin. School of Agriculture and Food Science.
4. Greenhalgh I, Butler AR. Sanatoria revisited: sunlight and health. J R Coll Physicians Edinb. 2017 Sep;47(3):276-280.
5. Huang, S.J., et al., Vitamin D deficiency and the risk of tuberculosis: a meta-analysis. Drug Des Devel Ther, 2017. 11: p. 91-102.
6. Kafle S, Basnet AK, Karki K, Thapa Magar M, Shrestha S, Yadav RS. Association of Vitamin D Deficiency With Pulmonary Tuberculosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus. 2021 Sep 10;13(9):e17883.
7. Stabel, J.R., T.A. Reinhardt, and R.J. Hempel, Short communication: Vitamin D status and responses in dairy cows naturally infected with Mycobacterium avium ssp. paratuberculosis. J Dairy Sci, 2019. 102(2): p. 1594-1600.
8. López-Constantino, S., E.A. Barragan, and E. Alfonseca-Silva, Reduced levels of serum 25(OH)D(3) are associated with tuberculosis positive cattle under conditions of high natural exposure to Mycobacterium bovis. Comp Immunol Microbiol Infect Dis, 2022. 81: p. 101746.
9. Rhodes, S.G., et al., 1,25-dihydroxyvitamin D3 and development of tuberculosis in cattle. Clin Diagn Lab Immunol, 2003. 10(6): p. 1129-35.
10. Flores-Villalva S, Remot A, Carreras F, Winter N, Gordon SV, Meade KG. Vitamin D induced microbicidal activity against Mycobacterium bovis BCG is dependent on the synergistic activity of bovine peripheral blood cell populations. Vet Immunol Immunopathol. 2023 Feb;256:110536.
11. Flores-Villalva S, O'Brien MB, Reid C, Lacey S, Gordon SV, Nelson C, Meade KG. Low serum vitamin D concentrations in Spring-born dairy calves are associated with elevated peripheral leukocytes. Sci Rep. 2021 Sep 23;11(1):18969.
12. Flores-Villalva S, Reid C, Remot A, Gordon SV, Meade KG. Long term dietary vitamin D3 supplementation impacts both microbicidal and inflammatory responses to ex-vivo Mycobacterium bovis BCG challenge in dairy calves. Vet Immunol Immunopathol. 2023 Apr;258:110575.