Alta variabilidad genética y antigénica b) Sus células blanco son los monocitos-macrófagos c) Inducen infecciones persistentes y d) Tienen la capacidad de modular el sistema inmune (7; 16; 17; 18).

Este virus con envoltura contiene un genoma ARN con alrededor de 15 kb de longitud que codifica una poliproteína (marcos de lectura abiertos [ORF´s] 1a y 1b) y seis proteínas estructurales (ORF 2 a 7) (2; 6; 7; 9; 11; 14). Los productos de los ORF 2 a 4 son glucoproteínas secundarias asociadas a la membrana (GP2, GP3 y GP4, respectivamente) (Figura 1) y los productos de los ORF5 a 7 son las tres principales proteínas estructurales (proteínas GP5, N y M, respectivamente) (tabla 1) (2; 6; 7; 9; 11; 14; 18)
 

La glicoproteína GP5 es una de las proteínas más importantes de PRRS, su importancia recae en que es la proteína que se une a los macrófagos alveolares (célula diana) y es un blanco importante para los anticuerpos neutralizantes (AcN), pero tiene un alto grado de mutaciones y recombinaciones, siendo la proteína con mayor variabilidad en el genoma de PRRS (2; 6; 9; 14; 18). En comparación con la proteína de membrana (M), que es el gen más conservado entre las cepas americanas (100% de identidad a nivel nucleótidos), seguido de la proteína de la nucleocápside (N) con un 95 a 100% de identidad entre cepas americanas. Se sabe que GP5 y M generan un complejo que es el que se une con los receptores celulares de la célula diana (2; 7; 9; 10; 14; 18).

La presentación clínica de PRRS varía mucho entre granjas y puede ir desde animales asintomáticos a signos clínicos devastadores, esto depende de la etapa de gestación y el estado inmune de los animales individualmente, y la especie (genotipo) y la cepa de PRRSV (6; 7; 13; 17). Dentro de las manifestaciones clínicas por PRRS, existen dos presentaciones, la reproductiva y la respiratoria (3; 6; 7; 13; 14). Sin embargo, los animales pueden no presentar signos clínicos aparentes, pero cuando los signos son evidentes, varían y dependen de diferentes factores como: la virulencia del virus, si se trata de una infección inicial o en curso (endémica con inmunidad de grupo), la edad de los cerdos afectados y si están presentes y causando infección otros agentes patógenos como bacterias (6; 13; 14;17; 19; 20).

RECEPTORES INVOLUCRADOS EN LA INFECCIÓN DE PRRSV

Se sabe que los cerdos son los huéspedes naturales de PRRSV y la infección de la célula por PRRSV son los macrófagos alveolares porcinos totalmente diferenciados, también llamados MAP´s. Hasta el momento se sabe de seis moléculas descritas como receptores potenciales para la infección de PRRSV en MAP, que incluye Heparan Sulfato, Vimentina, CD151, CD163, Sialoadhesina (Sn) (Siglec-1, también conocido como CD169) y DC-SIGN (molécula de adhesión intercelular específica de células dendríticas, también conocida como CD209) (Figura 2) (3; 8; 9; 10; 12; 13; 15; 19; 21; 22).  
 

Los MAP´s son considerado como la principal célula diana de replicación del PRRSV, el cual al replicarse en los mismos provoca un efecto sobre varias de sus funciones, entre las que se encuentra la fagocitosis, que es la herramienta que tiene este macrófago para capturar y eliminar a los patógenos respiratorios. Además, este virus puede inducir la muerte de estas células, lo que se traduce en una disminución, no sólo de sus funciones sino también de su número y, por tanto, de este mecanismo de defensa, lo que facilita la colonización del alveolo por aquellos patógenos que llegan a alcanzarlo (7; 10; 17; 19)

HEPARÁN SULFATO (HS)

El primer paso en la infección de los macrófagos parece ser una baja afinidad de unión del complejo M/GP5 con la Heparán sulfato, este paso no es absolutamente necesario para la infección, pero puede concentrar el virus en la superficie celular para una posterior unión a un receptor de mayor afinidad (3; 8; 10; 11; 12; 15; 22). Este dato sugiere la presencia de factores de unión PRRSV adicionales en la superficie celular de los macrófagos porcinos (3; 12; 21; 22). HS está ampliamente presente en la superficie celular y en la matriz extracelular (ECM) de casi todos los tipos de células de mamíferos. Regula una amplia variedad de actividades biológicas tales como la coagulación de la sangre, la angiogénesis, metástasis tumoral, y el proceso de desarrollo. La presencia de estas moléculas en la superficie celular puede explicar por qué muchas células no son permisivas, y son incapaces de internalizar el virus y no permitir una infección productiva (3; 10; 21).

IALOADHESINA (CD169)

CD169 es una proteína transmembrana que pertenece a una familia de lectinas de tipo inmunoglobulina que se unen al ácido siálico y se conoce como CD169 o SIGLEC-1 (3; 10; 20; 22). Además, contiene un sitio de unión al ácido siálico, seguido de un número variable de dominios establecidos con un dominio transmembrana y una cola citoplásmica (figura 2) (3; 20; 22). CD169 se expresa en macrófagos, funciona en interacciones de célula a célula a través de la unión de ligandos de ácido siálico en eritrocitos, neutrófilos, monocitos, células NK, células B y algunas células T citotóxicas (3; 20; 22). Su expresión en macrófagos también facilita las interacciones de patógenos, promoviendo así la absorción de patógenos tales como PRRSV (3; 10).

CD169 media la endocitosis de PRRSV en MAP uniéndose con los ácidos siálicos del complejo GP5/M, el cual se ha identificado como el ligando viral para CD169, y esta interacción depende de la capacidad de unión de CD169 a ácidos siálicos en GP5. Una vez que la unión se da, se logra una internalización exitosa del virus, pero no conduce a la iniciación de la replicación del virus (3; 10; 12; 15; 20; 21; 22).

Prather y colaboradores (2013) demostraron que CD169 no es necesaria para la infección de cerdos con PRRSV. En ausencia del gen de expresión superficial de la CD169 en PAM´s no se vio alterado de ninguna forma la maduración de los macrófagos permisivos al PRRSV. Además, tanto la viremia específica contra PRRSV como la producción de anticuerpos no mostraron diferencias con los cerdos control (9; 22).

CD163

Dentro de los receptores que expresan los macrófagos, CD163 es una proteína perteneciente a los receptores ?scavenger? que son ricos en cisteína (Figura 2) (3; 17; 21; 9; 10; 22). Su expresión está restringida al linaje de los macrófagos y está estrechamente regulada por señales proinflamatorias y antiinflamatorias, lo que sugiere un papel crítico en las respuestas inmunitarias (3; 10; 15; 17; 21; 22). Tiene diferentes funciones, pero la función mejor caracterizada de CD163 es eliminar la forma libre de células de la hemoglobina (Hb), que participa en el proceso antiinflamatorio como un factor soluble (3; 10; 22).

Dentro de la infección por PRRSV, CD163 desempeña un papel esencial ya que participa en la eliminación del revestimiento del virión (9; 10; 20; 21; 22). Los estudios sugieren que CD163 es probablemente el receptor esencial y central, además de que determina la susceptibilidad primaria de muchos tipos de células, incluyendo PAM´s, ya que la transfección y expresión de CD163 en células no permisivas confiere un rango completo de infección por PRRSV, como en el caso de las células MARC-145, que son totalmente permisivas para PRRSV pero esta células no expresan CD169 y si expresan CD163, por lo tanto, es un receptor esencial para el virus, además de que se distribuye ampliamente en la superficie celular de PAM e interactuando fuertemente con PRRSV (3; 8; 9; 10; 12; 15; 17; 21; 22).

A diferencia de los anteriores receptores, CD163 no se une con el complejo GP5/M, sino con un complejo heterotrímero de GP2a, GP3 y GP4, que son glicoproteínas de membrana menores del virus de PRRS (3; 8; 9; 10; 12; 20; 22). La glicosilación de estas proteínas parece ser necesaria para una interacción eficiente con CD163, en particular con PRRSV-2 (3; 11). Esto indica que el complejo heterotrímero de GP2a, GP3 y GP4 desempeñan un papel crítico para la entrada y que, en combinación con una disminución del pH, el genoma viral se libera en el citoplasma (3; 9; 10; 20; 22).

CD151

CD151 tiene varias funciones celulares incluyendo la señalización celular, la activación celular, y la agregación plaquetaria (3; 22). Se expresa en la superficie de los PAM´s y se une en la región 3´ del ARN genómico de PRRSV (3; 10; 21; 22). CD151 se propone como un receptor clave en la infección de PRRSV después de probar en células BHK-21 (Células de riñón de Hamster bebe) que no susceptibles a la infección con la transfección del gen de expresión de CD151, estas se convirtieran en susceptibles (3; 21; 22). Por otra parte, la infección por PRRSV en células MARC-145 disminuyó significativamente después del silenciamiento génico contra CD151 y la infección fue completamente bloqueada usando un anticuerpo anti-CD151 (3; 22).

VIMENTINA Y CD209

La Vimentina es el componente más abundante de filamentos intermedios (IF) que, junto con los microtúbulos y microfilamentos, comprende las redes citoesqueleto. Se expresa ampliamente en diversos tipos de células, tales como monocitos y macrófagos. La Vimentina opsoniza y endocita a PRRSV con la ayuda de otros filamentos del citoesqueleto, que median el transporte del virus al citosol (3; 8; 10; 11; 21; 22). Su papel se ha podido demostrar utilizando Vimentina de simio en células no permeables a PRRSV (BHK-21 y CRFK (Células de corteza de riñón de gato) haciéndolas susceptibles a la infección por PRRSV uniéndose a la proteína de nucleocápside (3; 21; 22).

CD209, también llamado DC-SIGN se ha descrito como receptor de la superficie celular de los PAM´s, se une a diversos agentes patógenos, incluidos virus, bacterias y hongos, y se informó que mejora la transmisión del VIH y muchos otros virus con envoltura. Se ha visto que mejora la transmisión de PRRSV a células diana, pero no está implicado en la entrada de PRRSV (3; 7; 11; 21).

MYH9 COMO CORRECEPTOR EN LA ENTRADA DE PRRS

En un estudio realizado por Gao, y colaboradores (2016), mostrarón que MYH9 interactúa con PRRSV en una etapa temprana de la infección, pero no es una proteina de unión al virus, sin embargo es esencial para la infección eficaz por PRRSV en las células. Además de observar que la expresión de MYH9 fue estimulada por la infección del virus en células MARC-145 y PAM y que indujo la redistribución de MYH9 del citoplasma a la superficie celular (8; 9).

La figura 3 muestra las interacciones de múltiples proteínas estructurales de PRRSV con los receptores en macrófagos. La entrada y unión de PRRSV en células permisivas se propone que se lleva a cabo en tres etapas. Etapa I: el PRRSV se une a la superficie celular con la ayuda de otras proteínas celulares, como HS y CD169. Etapa II: Después de unirse a la superficie de la célula, el complejo GP2a/GP4 de PRRSV interactúa con CD163 y MYH9 se redistribuye a la superficie de la célula para unirse a GP5 a través de un mecanismo actualmente desconocido. Etapa III: MYH9 interactúa con CD163 y juntos soportan la entrada del virus (3; 9; 10; 22).

Las proteínas GP2, GP3 y GP5 son muy variables dentro de su secuencia de aminoácidos, que tiene que ver con la evasión de la respuesta inmune del huésped. Las proteínas víricas de unión a los macrófagos, son proteínas altamente glicosiladas. Esta glicosilación desempeña diversas funciones en las glicoproteínas virales, tales como la unión al receptor, la fusión de membrana, la actividad biológica de las proteínas y la internalización del virus a las células. Además, se ha hecho evidente que la glicosilación de proteínas de envoltura viral es un mecanismo importante para la evasión y persistencia viral en el sistema inmune para escapar, bloquear o minimizar la respuesta de anticuerpos neutralizantes del virus (3; 5; 6; 7; 9; 10; 12; 13).

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